Экономический расцвет Тотьмы связан с открытием и разработкой соляных варниц.
Считается, что жители Тотьмы освоили соляной промысел в пятнадцатом веке. Соль, важнейший и очень дорогой в то время продукт питания, выпаривалась из рассола, добываемого из соляных ключей глубокого залегания. Жители деревень Углицкой и Галицкой построили первые варницы на берегах рек Ковды, Ляпунихи и Солонухи. Вокруг них и вырос новый административный центр волости — Усолье Тотемское.
Владели соляными промыслами сначала известные вологодские монастыри, в том числе Спасо-Прилуцкий, а также наиболее богатые крестьяне-солепромышленники. Это продолжалось до тех пор, пока право на беспошлинное производство соли и торговлю ею не приобрёл Спасо-Суморин монастырь, который существенно расширил свои солеваренные владения. Вскоре на тотемскую землю стали прибывать и другие купцы. Неоднократно соляные варницы подвергались различным опустошениям. В 1539 году посад разорили казанские татары. В лихие годы смутного времени Варницы были разграблены беглыми отрядами поляков. Тем не менее производство постоянно возрождалось.
Жизнь города, и особенно, торговля, была связана с Сухоной, так как по ней проходил Северный торговый путь в западные страны. Именно она связывала Тотьму с другими русскими городами. К берегам Сухоны причаливали не только российские, но и иностранные суда: английские, голландские, персидские. Всего за год мимо города проходило от 500 до 1000 судов. Бойко велась торговля хлебом и солью, пушниной и льном, лесом и воском. А в начале XX века велась оживлённая торговля домашней утварью и игрушками, которые изготавливались в Петровской ремесленной школе.
